GUIA_SEN_Parkinson.pdf - oficiales de la Sociedad Espaola...

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Unformatted text preview: oficiales de la Sociedad Española de Neurología Nº 9 Sociedad Española de Neurología RELACIÓN DE AUTORES Editores Juan Carlos Martínez Castrillo Servicio de Neurología, Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid Pedro J. García Ruiz-Espiga Servicio de Neurología. Fundación Jiménez Díaz. Madrid Autores Víctor Campos Arillo Área de Neurociencias Hospital Quirón. Málaga Hortensia Alonso Navarro Departamento de Medicina Neurología. Hospital Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares Alfonso Castro García Hospital Clínico de Santiago de Compostela Fernando Alonso-Frech Sección de Neurología. Hospital Universitario de Fuenlabrada María José Catalán Alonso Unidad de Trastornos del Movimiento. Servicio de Neurología. Hospital Clínico San Carlos. Madrid Ernest Balaguer Martínez Hospital General de Catalunya. Sant Cugat del Vallès. José Rafael Chacón Peña Unidad de Neurología. Hospital Infanta Luisa. Sevilla Carlos Barcia González Neurociencia Clínica y Experimental (NiCE) – CIBERNED. Departamento de Anatomía Humana y Psicobiología. Facultad de Medicina. Universidad de Murcia Esther Cubo Delgado Servicio de Neurología. Hospital General Yagüe. Burgos Juan Andrés Burguera Hernández Hospital Universitario La Fe. Valencia Jacinto Duarte García-Luis Sección de Neurología. Hospital General de Segovia Iria Cabo López Servicio de Neurología. Fundación Jiménez Díaz. Madrid Eduardo Durán Ferreras Servicio de Neurología. Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla [ III guía oficial para el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Parkinson Elena Lezcano García Servicio de Neurología. Hospital de Cruces. Bilbao Emiliano Fernández Villalba Neurociencia Clínica y Experimental (NiCE) – CIBERNED. Departamento de Anatomía Humana y Psicobiología. Facultad de Medicina. Universidad de Murcia Gurutz Linazasoro Cristóbal Centro de Investigación del Parkinson. Policlínica Gipuzkoa. San Sebastián Raúl de la Fuente Fernández Hospital Arquitecto Marcide. Ferrol Luis Javier López del Val Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza José Manuel García Moreno Unidad de Trastornos del Movimiento. Servicio de Neurología. Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla María José Martí Domènech Servicio de Neurología. Hospital Clínic. Barcelona Pablo Martínez Martín Área de Epidemiología Aplicada y CIBERNED. Centro Nacional de Epidemiología. Instituto de Salud Carlos III. Madrid Francisco Grandas Pérez Hospital Universitario Gregorio Marañón y Hospital Ruber Internacional. Madrid Amelia Mendoza Rodríguez Sección de Neurología. Hospital General de Segovia María Trinidad Herrero Ezquerro Neurociencia Clínica y Experimental (NiCE) – CIBERNED. Departamento de Anatomía Humana y Psicobiología. Facultad de Medicina. Universidad de Murcia Adolfo Mínguez Castellanos Servicio de Neurología. Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada Pablo Mir Rivera Unidad de Trastornos del Movimiento. Servicio de Neurología y Neurofisiología Instituto de Biomedicina de Sevilla. Hospital Universitario Virgen del Rocío / CSIC / Universidad de Sevilla. CIBERNED Félix Javier Jiménez Jiménez Sección de Neurología. Hospital del Sureste. Arganda del Rey Jaime Kulisevsky Bojarski Unidad de Trastornos del Movimiento. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. CIBERNED [ IV RELACIÓN DE AUTORES Vicente de Pablos Vicente Neurociencia Clínica y Experimental (NiCE) – CIBERNED. Departamento de Anatomía Humana y Psicobiología. Facultad de Medicina. Universidad de Murcia Ángel Sesar Ignacio Hospital Clínico Universitario. Santiago de Compostela César Tabernero García Sección de Neurología. Hospital General de Segovia Berta Pascual Sedano Unidad de Trastornos del Movimiento. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. CIBERNED Julia Vaamonde Gamo Servicio de Neurología. Hospital General de Ciudad Real Renée Ribacoba Montero Hospital Álvarez Buylla. Mieres Francesc Valldeoriola i Serra Unidad de Trastornos del Movimiento. Servicio de Neurología. Instituto de Neurociencias. Hospital Clínic. Barcelona María de la Cruz Rodríguez Oroz Servicio de Neurología. Clínica Universitaria de Navarra. CIMA. Universidad de Navarra. Pamplona Carmen Rodríguez Blázquez Área de Epidemiología Aplicada y CIBERNED. Centro Nacional de Epidemiología. Instituto de Salud Carlos III. Madrid Lydia Vela Desojo Unidad de Neurología. Fundación Hospital de Alcorcón Ana Rojo Sebastián Departamento de Medicina Neurología. Hospital Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Francisco Vivancos Matellano Unidad de Trastornos del Movimiento. Servicio de Neurología. Hospital Universitario La Paz. Madrid Francisco Ros Bernal Neurociencia Clínica y Experimental (NiCE) – CIBERNED. Departamento de Anatomía Humana y Psicobiología. Facultad de Medicina. Universidad de Murcia [ Rosa Yáñez Baña Servicio de Neurología. Hospital de Orense V CAPÍTULO N TÍTULO CAPÍTULO INTRODUCCIÓN Esta GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA es el fruto del duro y prolongado trabajo de muchos autores. La primera edición de estas guías se publicó en 1999 a instancias de Jaime Kulisevsky, el coordinador del Grupo de Estudio de Trastornos del Movimiento en aquel entonces. Es evidente que en los diez años transcurridos la neurología, en general, y la especialidad de trastornos del movimiento, en particular, han cambiado sustancialmente. Hace diez años solo se conocían dos genes relacionados con la enfermedad de Parkinson hereditaria (las mutaciones de sinucleína y parkina), aún no estaba disponible el diagnóstico por la imagen, se usaban fármacos hoy considerados obsoletos y la cirugía funcional estaba en sus inicios. Como las modas marcan con frecuencia el camino, por entonces se discutía ardientemente la supuesta toxicidad de la levodopa y la etiología mitocondrial de la enfermedad de Parkinson era la teoría en boga. El tiempo y algunos trabajos básicos y clínicos realmente excelentes (recordemos el estudio ELLDOPA, promovido por Stanley Fahn) han aclarado muchas cuestiones, aunque con cada pregunta contestada surgen nuevas preguntas por responder. Al comenzar este proyecto, hace dos años, tuvimos la duda de si merecía la pena editar una guía en nuestro idioma -al fin y al cabo, ya existen guías europeas y de la Academia Americana recientes-, pero pensamos que el esfuerzo merecía la pena. La nueva GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON incluye capítulos de interés básico, otros sobre el diagnóstico y, por supuesto, las novedades terapéuticas, incluida la cirugía funcional y los fármacos relativamente recientes (rotigotina, apomorfina en infusión, rasagilina) o muy recientes (ropinirol de liberacion prolongada). De hecho, algunos capítulos se han tenido que modificar para incluir novedades publicadas hace pocas semanas. Pero todas las guías tiene esta misma pega: es imposible estar absolutamente al día en todo, y menos en un trabajo que pretende abarcar la práctica clínica en su conjunto. Rogamos a los lectores que sean comprensivos con los fallos. Agradecemos sinceramente el trabajo, el tiempo y el sacrificio de todos los autores que han intervenido en esta guía. También queremos reconocer a Isabel Cano, de UCB Pharma, su trabajo y su ayuda en la recopilación, edición y corrección de todo el material. PEDRO J. GARCÍA RUIZ JUAN CARLOS MARTÍNEZ CASTRILLO [ VII ÍNDICE SECCIÓN I - DIAGNÓSTICO CAPÍTULO 1 CAPÍTULO 2 CAPÍTULO 3 CAPÍTULO 4 Modelos experimentales en la enfermedad de Parkinson . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 Fisiopatología de la enfermedad de Parkinson . . . . . . . . . 39 Diagnóstico de la enfermedad de Parkinson y técnicas auxiliares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 Evaluación de la enfermedad de Parkinson . . . . . . . . . . . 67 SECCIÓN II - TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO CAPÍTULO 5 CAPÍTULO 6 CAPÍTULO 7 CAPÍTULO 8 CAPÍTULO 9 CAPÍTULO 10 CAPÍTULO 11 CAPÍTULO 12 CAPÍTULO 13 CAPÍTULO 14 CAPÍTULO 15 CAPÍTULO 16 CAPÍTULO 17 Levodopa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93 Amantadina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103 Anticolinérgicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 Agonistas dopaminérgicos I: ropinirol . . . . . . . . . . . . . . . . 121 Agonistas dopaminérgicos II: pramipexol . . . . . . . . . . . . . 135 Agonistas dopaminérgicos III: rotigotina . . . . . . . . . . . . . . 149 Agonistas dopaminérgicos IV: apomorfina . . . . . . . . . . . . 155 Agonistas dopaminérgicos V: bromocriptina, lisurida, pergolida y cabergolina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165 Inhibidores de la monoaminooxidasa . . . . . . . . . . . . . . . . 191 Inhibidores de la catecolortometiltransferasa I: entacapona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211 Inhibidores de la catecolortometiltransferasa II: tolcapona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217 Inhibidores de la colinesterasa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229 Neurolépticos atípicos en la psicosis inducida por fármacos clásicos antiparkinsonianos . . . . . . . . . . . . . . . . 239 SECCIÓN III - TRATAMIENTO QUIRÚRGICO CAPÍTULO 18 CAPÍTULO 19 Estimulación cerebral profunda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 251 Infusión intraduodenal de levodopa en gel . . . . . . . . . . . . 267 SECCIÓN IV - APÉNDICES ALGORITMO 1 Algoritmos para el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275 ALGORITMO 2 Algoritmo de tratamiento de la enfermedad de Parkinson inicial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279 [ IX CAPÍTULO 1 MODELOS EXPERIMENTALES EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON F. Ros-Bernal, C. Barcia, E. Fernández Villalba, V. de Pablos y M.T. Herrero Introducción La enfermedad de Parkinson (EP) es el segundo trastorno neurodegenerativo más prevalente en la actualidad (1). Las alteraciones clínicas (bradicinesia, rigidez, temblor postural e inestabilidad postural) corresponden a la pérdida de más del 80% de las neuronas dopaminérgicas de la parte compacta de la sustancia negra (SNpc) (2, 3), que ocasiona la denervación dopaminérgica de los ganglios basales, fundamentalmente de la región motora (putamen), pero también de las regiones asociativa y de aprendizaje (núcleo caudado), y emocional y de recompensa (nucleus accumbens) (4-6). Las neuronas dopaminérgicas remanentes en la SNpc presentan inclusiones citoplasmáticas, denominadas cuerpos de Lewy, que contienen α-sinucleína y ubicuitina, entre otras proteínas (7, 8). No todas las neuronas dopaminérgicas son igualmente vulnerables al proceso neurodegenerativo, y hay una topografía definida de despoblación neuronal que coincide con un aumento significativo de las células astrogliales (9) y las microgliales activadas (10). Se desconoce la causa última de la EP, aunque diferentes teorías tratan de explicarla. Se piensa que es multifactorial, con el concurso de factores genéticos, tóxicos o ambientales. Las alteraciones genéticas podrían predisponer a la acción de factores tóxicos externos que, conjugados, indujeran la enfermedad (11). Los modelos de EP han sido, y siguen siendo, cruciales para el conocimiento de la etiología, la patogenia y la fisiopatología de la enfermedad. Actualmente no hay un modelo ideal de EP y la elección del modelo a utilizar viene determinada por el propósito final del estudio. Existen numerosos modelos, tanto en animales de experimentación como en cultivos celulares, que tratan de imitar con la mayor fidelidad posible determinados aspectos concretos de la EP. En la mayor parte de los modelos animales se persigue la muerte selectiva de las neuronas dopaminérgicas de la SNpc con el fin de analizar: i) las causas del proceso neurodegenerativo; ii) sus consecuencias, o iii) nuevas estrategias tera[ 1 ] SÍNTOMAS HISTOPATOLOGÍA RELEVANCIA PATOGÉNICA APLICACIONES [ 2 ] Capacidad de vuelo alterada Actividad motora disminuida DROSOPHILA PEZ CEBRA Agregados de α-sinucleína semejantes a cuerpos de Lewy Pérdida dopaminérgica Incremento de la muerte neuronal Inclusiones intraneuronales de α-sinucleína Disminución moderada de TH estriatal Estrés oxidativo Estrés oxidativo Disfunción mitocondrial Mutaciones que ocasionan alteraciones patológicas semejantes a la EP Acinesia Catalepsia Unilateral: rotación tras apomorfina/ anfetamina Bilateral: acinesia RESERPINA 6-OHDA Depleción aminérgica farmacológica Disminución de la TH Extrés oxidativo estriatal Degeneración de neuronas dopaminérgicas de la SNpc Ninguna No reproduce el fenotipo de la EP Modelo por desarrollar Modelos caros y no reproducen el fenotipo de la EP Mucho tiempo para conseguir líneas mutantes DESVENTAJAS Ensayo de nuevas terapias y fármacos Ensayo de tratamientos sintomáticos Requiere inyección intracerebral Liberación de neurotransmisores que no intervienen en la EP Alteraciones Carece de neuronas subcelulares en la EP dopaminérgicas mesencefálicas Estudios mecanísticos de muerte neuronal en la EP Estudios de cribado de genes relacionados con la EP MODELOS PARA EL ESTUDIO DE LA PATOGENIA DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON Actividad motora reducida o anormal KNOCK-OUT/ TRANSGÉNICOS MODELOS PARA EL ESTUDIO DE LA ETIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON MODELO TABLA 1. Principales características de los modelos disponibles en la actualidad para el estudio de la enfermedad de Parkinson. oficial para el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Parkinson guía [ 3 ] Incremento de la muerte neuronal Estrés oxidativo Implicación de la microglía/astroglía en la muerte neuronal Estudios de la muerte neuronal Evaluación de fármacos Múltiples posibilidades Acinesia Temblor de acción Rigidez Bradicinesia Disminución de la TH estriatal Degeneración de neuronas dopaminérgicas de la SNpc Inhibición del complejo I mitocondrial Alteración de los ganglios basales Ensayo de nuevos fármacos Es el mejor modelo de EP experimental EP: enfermedad de Parkinson, SNpc: parte compacta de la sustancia negra, TH: tirosina hidroxilasa. MPTP EN PRIMATES Modelo caro Número de animales limitado por razones éticas Deben verificarse con otros modelos Agudo, no progresivo ni reversible Síntomas difíciles de evaluar Anatomía más alejada de la humana Ensayo de nuevos fármacos Es el modelo de EP más práctico Inhibición del complejo I mitocondrial Alteración de los ganglios basales Estudios de terapias Gran mortalidad farmacológicas y Gran variabilidad génicas para proteger neuronas dopaminérgicas Extrés oxidativo crónico Inhibición crónica del complejo I MODELO PARA EL ESTUDIO DE LA FISIOPATOLOGÍA Y LA CLÍNICA DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON CULTIVOS CELULARES Disminución de la TH estriatal Degeneración de neuronas dopaminérgicas de la SNpc MPTP EN ROEDORES Hipocinesia Actividad motora disminuida Disminución de la TH estriatal Degeneración de neuronas dopaminérgicas de la SNpc Inclusiones de cuerpos tipo Lewy ROTENONA/PESTICIDAS Acinesia, rigidez, temblor CAPÍTULO 1 MODELOS EXPERIMENTALES EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON guía oficial para el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Parkinson péuticas que puedan proteger o recuperar la degeneración neuronal, o bien tratar los signos clínicos. Además, se han diseñado modelos genéticos en ratones donde se reproducen alteraciones genéticas o proteínicas que emulan las previamente descritas en determinadas familias de humanos que sufrían la EP (12). Otros modelos se han establecido en cultivos celulares que imitan las condiciones causantes de la neurodegeneración con el fin de estudiar los mecanismos subyacentes y ensayar moléculas potencialmente terapéuticas. Todos los modelos que se exponen en esta revisión han contribuido a lo largo de los años a desarrollar tratamientos más eficaces y seguros para los pacientes, así como a acercarnos al conocimiento de la etiología, la patogenia o la fisiopatología de la EP (Tabla 1). Modelos relacionados con la etiología de la enfermedad de Parkinson Parkinsonismo experimental en ratones transgénicos y knock-out Se han descrito múltiples polimorfismos y diferentes mutaciones en genes específicos (α-sinucleína, DJ-1 y parkina) que contribuyen a la aparición de la EP en humanos y con los que se han desarrollado modelos animales. Alfa-sinucleína En 1997 se identificó una mutación del gen de la α-sinucleína en una familia italiana y en tres familias griegas, sin relación de parentesco entre sí, con herencia autosómica dominante del fenotipo clínico de EP (13). La α-sinucleína es una proteína de función desconocida que se localiza en el sistema nervioso, principalmente en terminales presinápticas. Se expresa sobre todo en el neocórtex, el hipocampo, la sustancia negra, el tálamo y el cerebelo. Aunque es una proteína fundamentalmente neuronal, también se encuentra en células gliales. En condiciones patológicas se agrega y forma fibrillas insolubles que se integran en los cuerpos de Lewy (8). La α-sinucleína se ha relacionado con la regulación de la liberación de dopamina desde las vesículas dopaminérgicas y la neurotransmisión dopaminérgica (14). Se han creado diferentes líneas de ratones knock-out para α-sinucleína que presentan una resistencia alta (15) o parcial (16, 17) a la intoxicación con 1metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). Estos ratones presentan una [ 4 ] CAPÍTULO 1 MODELOS EXPERIMENTALES EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON reducción del 18% de la dopamina estriatal y una respuesta positiva de actividad motora tras la liberación de dopamina inducida por el tratamiento con anfetaminas (14), aunque la reserva de vesículas de dopamina en el hipocampo está reducida (18). Estos datos sugieren que la α-sinucleína no es esencial para el desarrollo del cerebro de los animales ni para preservar la función dopaminérgica. Se han obtenido numerosas líneas transgénicas murinas en las que se expresan formas mutantes de α-sinucleína. Los ratones que sobreexpresan la variante mutante humana de la α-sinucleína (mutación A30P) presentan una alta vulnerabilidad dopaminérgica a la intoxicación con MPTP (19). Sin embargo, la sobreexpresión de la variante A53T no incrementa la sensibilidad de las neuronas dopaminérgicas de la SNpc al MPTP (20). Por último, la intoxicación con MPTP de ratones que expresan la variante humana normal (wild type) bajo el promotor Thy1 produce alteraciones mitocondriales, agregación de filamentos neuríticos, degeneración axonal y formación de inclusiones citoplasmáticas perinucleares en la SNpc (21). DJ-1 DJ-1 es una proteína ubicua. Descrita inicialmente como un oncogén, se ha demostrado que participa en la protección frente al estrés oxidativo (22-24). Este gen, que interviene en la EP de inicio temprano (22), también se expresa en el cerebro de los ratones (25, 26). Se han seleccionado ratones knock-out para DJ-1 (viables y fértiles) que no muestran anormalidades neuronales ni anatómicas (27), pero son más sensibles a la intoxicación con MPTP, con mayor pérdida neuronal en la SNpc y mayor denervación dopaminérgica en el estriado (27). Por otra parte, los ratones transgénicos para DJ-1 no sufren un mayor daño estriatal por efecto del MPTP, y la sobreexpresión de DJ-1 en cultivos neuronales aporta un efecto neuroprotector que todavía no se ha demostrado en ratones (28). Parkina El parkinsonismo autosómico recesivo juvenil se debe a mutaciones en el gen de la parkina (29). Por ello, se creyó que los ratones deficientes en parkina reproducirían las alteraciones motoras y neurológicas del parkinsonismo juvenil. Sin embargo, estos ratones no presentan sistemáticamente déficits en su función neurológica, emocional, de aprendizaje o de memoria que puedan asemejarse [ 5 ] guía oficial para el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Parkinson al parkinsonismo. No se han encontrado alteraciones motoras (mas allá de las que corresponden a la variabilidad individual) y, en el terreno neuroquímico, no hay depleción dopaminérgica, ni pérdida neuronal en la ...
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  • Spring '15
  • HugoArmando
  • The American, The Land, Proteína, Neurona, Noradrenalina, Enfermedad de Parkinson, Dopaminérgico

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