farmacologia integrada 5ed ed-vol 2.pdf - FARMACOLOGIA INTEGRADA Uso Racional de Medicamentos Volume II Quinta Edi\u00e7\u00e3o F Gs R1 AMP c PKA R 1 CREB-P R3

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Unformatted text preview: FARMACOLOGIA INTEGRADA Uso Racional de Medicamentos Volume II Quinta Edição F Gs R1 AMP c PKA R 1 CREB-P R3 Roberto DeLucia (Org.) 442 DADOS DE CATALOGAÇÃO NA PUBLICAÇAO (CIP) DeLucia, Roberto D 3566 Farmacologia Integrada/ uso racional de medicamentos/ Roberto DeLucia (organizador) ; Cleopatra da Silva Planeta; Marcia Gallacci ; Maria Christina W. de Avellar coautoras).- Ricardo Martins de Oliveira Filho (coautor). - Clube de Autores : São Paulo, 2014. - 2 v. : il. Índice 1.Farmacologia 2. Terapêutica 3. Medicamentos 4. Uso racional I DeLucia, Roberto II Título ____________________________________________________________________ 443 ROBERTO DELUCIA (Organizador) Professor Titular da Faculdade Medicina de Taubaté. Professor Doutor do Departamento de Farmacologia do Instituto de Ciências Biomédicas da USP Agradecimentos especiais O organizador agradece ao elevado espírito de colaboração de Professores, Pesquisadores e PósGraduandos e pela inclusão de textos de alto conteúdo científico e ilustrações que são utilizadas na Quinta Edição. UNESP: Cleopatra S. Planeta (Coautora), Marcia Gallacci (Coautora), Fabio C. Cruz, José F. Fracasso, Marcelo T. Marin, Ricardo L.N. Souza, Sandra Cordellini, Wilma P. B. Ramos. UNIFESP: Maria Christina W. Avellar (Coautora), Catarina S. Porto, Erica R. Siu, Erick J. R. Silva, Fabiana Yasuhara e Maria de Fátima M. Lazarani. USP: Ricardo M. Oliveira-Filho (Coautor), Angelo Carpinelli, A. Denadai-Souza, Carlota de O. R. Yagui, Carolina D. Munhoz, Clarice Gorenstein, Cristoforo Scavone, Douglas A Zago, Dirce Akamine, Elisa M. Kawamoto, Elizabeth I. Ferreira, Gustavo H.G. Trossini, Inês A. Buscariolo, Lia S. Sudo-Hayashi, Lucília Lepsch, Marcelo N. Muscará, Maria Tereza A. Silva, Michel Kfouri Filho, Pedro F. Lara, Rosana Camarini, Rui Curi, Silvia Regina C.J. Santos, Soraia K. Costa, Sonia Gil, Tânia Marcourakis e Walkyria Sigler. UEM-PR: Arnaldo Zubioli, Mirian H. Takahashi, Roberto B. Bazotte, Roberto K. N. Cuman, Wilson Eik Filho. UFF: Ciro A. Pregnolatto; UFPE: Cilene R.R. Ramos; UFSCar: Azair L.M. Canto; UFMABC: C.C. Carpinelli e Instituto Butantan; Marilene Demasi, Valquíria A.C. Dorce; Yara Cury. Nossa gratidão, em especial, ao apoio financeiro das instituições: FAPESP, CNPq, CAPES e FINEP para desenvolvimento de pesquisa nas Universidades e Institutos. Gostaria, no ensejo, de registrar o empenho e o entusiasmo do Pessoal da Biblioteca do Instituto de Ciências Biomédicas da USP. 444 445 Ao Leitor A quinta edição de Farmacologia Integrada é motivo de júbilo para todos os Autores & Colaboradores que se dedicaram com muito empenho na elaboração do livro nas últimas três décadas. A obra é apresentada em dois volumes com design ultramoderno que possibilita a edição em novos formatos: digital (e-book) e a tradicional impressão em papel. A atual edição amplamente atualizada prioriza os mecanismos de ação de fármacos em bases moleculares relacionados com a Farmacodinâmica e a Farmacocinética. É dado destaque especial a Farmacoterapêutica, no tocante as propriedades farmacológicas, doses recomendadas, as indicações e contraindicações, bem como as interações medicamentosas relevantes, priorizando o uso racional de medicamentos. Ademais, a discussão de aspectos relevantes biológicos, moleculares e fisiopatológicos se faz em necessária para compreensão dos conhecimentos farmacológicos. Em cursos de graduação e pós-graduação, sempre reiteramos os quatro principais objetivos que norteiam a nossa atividade docente: 1) expor as bases farmacológicas para o uso racional de fármacos; 2) despertar a consciência de que todo profissional de saúde pode atuar na assistência e atenção farmacêutica da população, ou seja, facilitar a adesão (concordância) ao tratamento medicamentoso e estar atento para surpreender o mau uso ou o abuso de medicamentos; 3) estar alerta para o importante aspecto das interações medicamentosas; 4) despertar vocações para a docência e a pesquisa. Os Autores e Colaboradores sentir-se-ão recompensados se estes princípios puderem ser percebidos ao longo do texto e a luta permanente contra as cópias mal traduzidas de livros estrangeiros no universo editorial nacional. Os Autores agradecem ao elevado espírito de colaboração de mais de 50 Amigos & Colegas em 66 capítulos e pelo texto de elevado conteúdo científico, mas simples e objetivo para o leitor. Mais uma vez, nos declaramos, antecipadamente, honrados e agradecidos a todo leitores pela preferência e as críticas e sugestões oferecidas. Autores & Colaboradores 446 FARMACOLOGIA INTEGRADA Vol. I- Uso Racional de Medicamentos O livro de texto eminetemente atual que aborda a um só tempo, aborda os princípios gerais da Farmacologia e suas as interrelações disciplinares, visando o uso racional de medicamentos. Para tanto, são selecionados temas que se compatibilizam com as necessidades curriculares de disciplinas dos cursos da área de Saúde & afins. Inicialmente, são estudados os fundamentos da Farmacodinânica, Farmacocínética e Terapêutica e fatores modificadores. A seguir, são integrados os conhecimentos modernos da Farmacologia e Terapêutica, tais como, a) Sistema Nervoso Autonômo e da Junção Neromuscular e Mediadores; b) Fármacos que atuam no Sistema Nervoso Central. Vol. II- Uso Racional de Medicamentos Na mesma sintonia fina apresentada no Volume I, são estudados o uso racional de medicamentos, tais como, c) Autacoides e o Tratamento da Inflamação, d) Farmacologia de Aparelhos e Sistemas Orgânicos, e) Qumioterapia das Doenças Microbianas, Parasitárias e Neoplásicas, f) Farmacologia Endócrina e g) Terapêuticas Tópica e Sistêmica. Desta forma, procurou se construir um compêndio que abarcasse, na medida do possível, a mais ampla gama de medicamentos, visando desde os Estudantes, até aos Professores e os Profissionais de Saúde. 447 Sumário Volume II Seção 6. Autacoides e Tratamento da Inflamação 35. Histamina & Anti-Histamínicos...452 36. Cininas (Bradicinina)...464 37. Prostaglandinas (Eicosanoides)...474 38 Analgésicos-Antipiréticos e Anti-inflamatórios...486 39. Medicamentos Usados no Tratamento da Asma e Doenças Obstrutivas...504 Seção 7. Farmacologia de Aparelhos e Sistemas 40. Diuréticos...520 41. Fármacos Usados no Tratamento da Isquemia Cardíaca...534 42. Anti-hipertensivos...546 43. Fármacos Usados no Tratamento da Insuficiência Cardíaca...558 44. Antiarrítmicos Cardíacos...568 45. Fármacos Usados no Tratamento das Dislipedimias...578 46. Anticoagulantes, Trombolíticos e Antiplaquetários. Homeostáticos...588 47. Agentes Hematopoiéticos...604 48. Fármacos Usados no Tratamento de Doenças do Aparelho Digestório...616 Secão 8. Qumioterapia Antimicrobiana, Antiparasitária e Antineoplásicas. 448 Imunomodulação. 49. Antibióticos...636 50. Sulfonamídicos, Quinolônicos & Antissépticos Urinários...670 51. Medicamentos Empregados no Tratamento da Tuberculose e Hanseníase...678 52. Antifúngicos...688 53. Qumioterapia antiviral...698 54. Antineoplásicos...714 55. Fármacos Usados no Tratamento das Helmentíases...740 56. Antimaláricos...752 57. Fármacos Usados no Tratamento das Protozooses e Ectoparistose...762 58. Imunomudalação. Imunossupressores e Imunoestimulantes...770 Seção 9- Farmacologia Endócrina 59. Hormônios Hipofisários & Hipotalâmicos...780 60. Hormônios Tireoidianos...798 61. Insulina & Antidiabéticos...810 62. Corticosteroides...824 63. Andrógenos & Antiandrógenos...838 64. Estrógenos & Progestinas...848 65. Fármacos com Ação no Metabolismo Ósseo...862 66. Fármacos Antiobesidade...874 Seção 10 – Terapèutica Tópica e Sistêmica 67. Terapêutica Dermatológica...884 68-Antissépticos, Desinfetantes e Esterilizantes...896 69. Terapêutica Nutricional...908 70. Radiofármacos...918 449 SEÇÃO 6 AUTACOIDES E TRATAMENTO DA INFLAMAÇÃO 450 451 Capítulo 35 Histamina e Anti-histamínicos Roberto DeLucia HISTAMINA A histamina (2-[4-(ou 5)-imidazolil ] etilamina) é um dos principais mediadores das reações de hipersensibilidade, a exemplo da febre do feno, urticárias, dermatites de contato, dermatites atópicas, choque anafilático, assim como dos processos inflamatórios de qualquer etiologia. A primeira parte do capítulo serão comentado a biossíntese, distribuição, metabolismo e excreção da histamina endógena. A seguir, a participação em processos fisiológicos e patológicos e os mecanismos de ação da histamina. Histamina endógena Distribuição. A histamina encontra-se amplamente distribuída no reino animal, sendo constituinte normal da maioria dos tecidos de praticamente todos os mamíferos. No homem, os tecidos que apresentam mais alto teor de histamina são: pele, mucosa gastrintestinal, pulmão e medula óssea. Os mastócitos constituem o sítio primário de armazenamento de histamina nos tecidos. Mastócitos são células do tecido conjuntivo que se caracterizam por seu grande conteúdo de grânulos basofílicos. A histamina é também armazenada em basófilos polimorfonucleados, no sangue circulante, constituindo os mastócitos, os basófilos e as plaquetas células-alvo para as reações de hipersensibilidade imediata. Há outros tipos de células que contêm grandes concentrações de histamina e constituem os chamados sítios de depósito não mastocitários. Esses depósitos apresentam algumas características diversas daquelas dos mastócitos e basófilos, principalmente no que se refere à velocidade de síntese da histamina, e estariam provavelmente relacionados a processos de importância fisiológica. Outros sítios de depósito não mastocitário são: células da epiderme humana, células tipo cromafim, células da mucosa gástrica, células de tecido em regeneração e neurônios do SNC. 452 Biossíntese, Metabolismo e Excreção Todos os tecidos de mamíferos que contêm histamina são aptos a sintetizá-la a partir da L-histidina, um aminoácido essencial. A conversão de histidina em histamina é catalisada pela L-histidina descarboxilase, a qual requer o fosfato de piridoxal como cofator. Há indícios de que esta seja a principal via de síntese em espécie humana. Além da histamina sintetizada ao nível intracelular, pode haver absorção intestinal de histamina contida em alimentos ou de histamina originada no trato gastrintestinal proveniente de metabolismo bacteriano. A histamina é convertida, por meio de desaminação oxidativa, ao ácido imidazolacético e, através de metilação, a metil-histamina. A oxidação posterior determina produção de ácido metil-imidazolacético, que é excretado pelos rins. Pequena quantidade de histamina é convertida a acetil-histamina (Fig. 35-1). NH2 CH2 4 Histidina CH COOH 5 1 3 HN 2 N L - Histidina descarboxilase CH2 CH2 NH2 Histamina 4 H N-Metil Transferase N 3 2 5 1 N MAO CH2 CH2 NH2 N CH2 COOH N H N CH3 N MAO Conjugado com ribose CH2 COOH N N CH3 Ácido N-Metil Imidazol acético (42- 47 %) N-Metil Histamina (4 - 8 %) Histamina (2 - 3 %) Ácido Imidazol acético (9 - 11 %) Ácido Imidazol acético ribose (16 - 23 %) Fig.35-1. Biossintese e degradação da histamina. 453 PARTICIPAÇÃO EM PROCESSOS FISIOLÓGICOS E FISIOPATOLÓGICOS Liberação. A liberação de histamina está envolvida na modulação de funções, como a secreção ácida gástrica e nas reações da hipersensibilidade imediata e nas respostas alérgicas. A histamina armazenada nos grânulos de mastócitos e basófilos, podendo ser liberada por meio de estímulos de naturezas mecânica, física, química ou imunológica. A liberação de histamina pode ocorrer mediante a extrusão de grânulos para o líquido extracelular, sem que ocorra lise do mastócito, ou, dependendo da natureza do estímulo, pode haver ruptura da estrutura celular com exposição dos grânulos ao meio circunjacente. O primeiro mecanismo é designado liberação não citotóxica e o segundo, liberação citotóxica. Mecanismo não citotòxico. A maioria dos agentes que atuam liberando histamina por esse processo interage com receptores situados na membrana dos mastócitos ou basófilos (Quadro 35-1). A ligação do agente liberador com esses receptores inicia uma série de eventos que envolvem a ativação de sistemas enzimáticos intracelulares e resultam na extrusão dos grânulos através de mecanismos imunológicos ou por meio de mecanismos de natureza não imune. Quadro 35-1. Agentes liberadores de histamina por processo não citotóxico e não imunológico Alcalóide Amidas Aminas arilalquílicas Antibióticos Anti-histamínicos Cininas Composto 48/80 Mecanismos citotóxicos. Os agentes químicos e físicos por processos citotóxicos são capazes de romper a membrana dos mastócitos, permitindo a exposição dos grânulos armazenadores de histamina ao líquido extracelular.Existe uma variada gama de agentes capazes de ocasionar a lise dos mastócitos e basófilos. No Quadro 35-2 tem-se a classificação geral desses agentes. Por outro lado, há substâncias que inibem a liberação de histamina, como cromoglicato dissódico, que será comentada no capítulo 39. 454 Quadro 35-2. Agentes liberadores de histamina por processos citotóxicos Agentes químicos Agentes físicos Agentes mecânicos Detergentes Calor Traumatismos Soluções Frio hipertônicas Soluções Raios X hipotônicas Ácidos Raios gama Álcalis Raios ultravioleta Proteases Venenos animais Mecanismo de ação. Receptores histamínicos Os receptores H1, H2, H3 e H4 pertencem à família dos receptores ligados à proteína G (ver Capítulo 2). Os receptores H1 são acoplados à GQ/11 e ativam a via fospolipase C, cuja ativação leva a formação de inositol-1,4,5 trifosfato de (IP3) e diacilglicerois de fosfolipídeos da membrana. O IPS causa liberação de Ca2+ do retículo endoplasmático. Diacilglicerol ativa a proteína-quinase C, enquanto Ca2+/calmodulina dependente de proteínas quinases e fosfolipases A2 nas células-alvos, geram as respostas características. São agonistas do receptor H 1 a 2-metil-histamina, 2-piridiletilamina e2-tiazoliletilamina. Os receptores H2 acoplam-se à Gs e ativam a via adenilil ciclase e assim a proteína-quinase dependente de AMPc na célula-alvo. Os receptores H2 têm localização pós-sináptica no SNC, células parietais gástricas, músculo cardíaco e mastócitos. A dimaprita, antamina e impromidina são agonistas do receptor H2. Os receptores H3 ligam-se à Gi/o e inibem a adenilciclase e também ativam a MAP quinase. Esses receptores foram identificados em sítios pré-sinápticos no SNC. Mais recentemente foi sugerida a existência de um novo receptor para histamina em células da medula óssea e em eosinófilos. De fato, através de clonagem e caracterização de receptores da histamina em medula óssea, demonstraram a exstência do receptor H4 da histamina. 455 Estudos recentes indicam a presença dos receptores H4 em várias células como mastócitos, basófilos, células dendríticas e células T. A presença do receptor H 4 nessas células sugere seu envolvimento na modulação de reações imunológicas e inflamatórias. Além disso, foi demonstrada a expressão do receptor H 4 em baço e medula óssea. Os receptores H4 acoplam-se a proteína Gi/o e inibem a adenilciclase e estimulam a mobilização de Ca2+. Os agonistas para os receptores H3 e H4 são α-metil-histamina, 4-metil-histamina e imetita. Ações farmacológicas da histamina A histamina apresenta efeitos característicos como: contração da musculatura lisa não vascular, dilatação do músculo liso vascular nos vasos sanguíneos de pequeno calibre e contração dos vasos sanguíneos de maior calibre, além de estimular as secreções das glândulas exócrinas, em especial do estômago. Aparelho cardiovascular. Vasos. Em seres humanos e na cobaia, a histamina produz diminuição acentuada da resistência periférica em razão da dilatação de vasos de pequeno calibre. As arteríolas e as vênulas são especialmente sensíveis à ação da histamina. Na ação vasodilatadora, estão envolvidos predominantemente receptores H 1, embora o relaxamento da musculatura lisa dos vasos da microcirculação produzido pela histamina somente seja impedido após tratamento com associação de bloqueadores H1 e H2.Os vasos de maior calibre são contraídos pela histamina, ação que é mediada por receptores H1 e H2. Tríplice reação de Lewis. Lewis (1927) observou que a pele humana, quando recebia aplicação de injeção subcutânea de histamina, apresentava resposta trifásica, caracterizada por: A) Ponto vermelho no local de aplicação designado eritema primário, que decorre essencialmente da ação dilatadora da histamina sobre os vasos de pequeno calibre; B) Rubor ao redor do ponto de aplicação, apresentando contornos irregulares, designado eritema secundário que é devido à vasodilatação reflexa dos pequenos vasos da pele; C) Edema, que ocorre em consequência do aumento da permeabilidade venular e da transudação de água e de eletrólitos dos capilares. O eritema primário, o eritema secundário e o edema caracterizam a tríplice reação de Lewis. Coração. Os efeitos da histamina no coração in situ são complexos, pois decorrem da somatória das ações devidas ao estímulo dos receptores H1 e H2 e de outros fatores intercorrentes, quais sejam: a) respostas reflexas à hipotensão produzida pela amina, b) liberação de catecolaminas das glândulas adrenais e c)alterações respiratórias. 456 Essas ações variam de acordo com a espécie, o sexo e a idade considerados. Pressão arterial. A somatória das ações cardíacas e vasculares da histamina produz alteração bifásica na pressão arterial. Após administração de histamina, pode-se observar aparecimento de hipotensão seguida de aumento, não muito acentuado, da pressão arterial sistêmica. Aparelho respiratório. A histamina produz intensa constrição de brônquios e bronquíolos, ação que é potencializada pelas prostaglandinas. A broncoconstrição induzida pela histamina é especialmente intensa na cobaia e em indivíduos asmáticos, ocasionando dispneia expiratória que pode conduzir à asfixia. Esse efeito pode ser bloqueado de forma eficaz mediante o uso de antagonistas de receptores H1. Aparelho digestório. Secreção ácida gástrica. A histamina é também um potente estimulante da secreção ácida gástrica. O estímulo de receptores H2 produz acentuado aumento na quantidade de HCl secretado pelas células parietais. O fato de, no homem, os antagonistas de receptores H 2, além de inibirem o aumento da produção de ácido induzido pela histamina, inibirem também a secreção ácida evocada pela pentagastrina (análogo sintético da gastrina), sugere que, pelo menos em humanos, a gastrina atua parcialmente, via histamina. SNC. O papel da histamina como um neurotransmissor e sua participação no controle do apetite, da temperatura e na percepção da dor, sendo já comentados no capítulo 23. Toxicidade Choque histamínico. Em cobaias, segundos após a administração de dose letal de histamina, o animal torna-se cianótico, apresentando intensa dificuldade respiratória. A parede abdominal torna-se tensa, ocorrem contração da musculatura lisa intestinal, espasmo do diafragma, abalos convulsivos e, a seguir, morte por asfixia. No homem, a administração intravenosa de histamina (0,5 mg) produz cefaleia intensa de caráter pulsátil que dura aproximadamente 10 minutos. Choque anafilático. A intoxicação acidental por histamina no homem é rara, uma vez que ela é degradada rapidamente no trato gastrintestinal, sendo pouco absorvida por via oral. No choque anafilático, observam-se intensa vasodilatação, diminuição acentuada da pressão arterial, cefaleia intensa, aumento da temperatura cutânea, distúrbios visuais, broncoespasmo, dispneia expiratória e morte. Os anti-histamínicos H1 são de pequena eficácia para antagonizar o bronco-espasmo observado na vigência de choque anafilático, embora sejam capazes de antagonizar, de forma específica, a broncoconstrição 457 induzida pela administração de histamina exógena. Assim sendo, a administração rápida de agonistas de receptores 1-adrenérgicos (epinefrina, isoproterenol) ou agonistas de receptores 2-adrenérgicos, os quais são antagonistas fisiológicos da ação broncoconstritora da histamina, constitui terapêutica heroica para o tratamento do choque anafilático. No caso do uso de epinefrina, a constrição dos vasos da mucosa brônquica, em decorrência de estímulo d...
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  • Winter '15
  • Caique
  • São Paulo, Célula, inflamação, asma, Músculo liso, Histamina

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