Les essais cliniques

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Unformatted text preview: Objec1fs Les essais cliniques Introduc1on Nathalie Lacaze ­Masmonteil [email protected] Qu’est ­ce qu’un essai clinique ? •  Organisa(on Mondiale de la Santé (OMS): Un essai clinique est toute recherche dans laquelle les par(cipants ou les groupes de par1cipants sont affectés, dès le départ, à une ou des interven(ons d’ordre sanitaire afin d’évaluer les effets de ces dernières sur la santé. •  Définir ce qu’est un essai clinique •  Comprendre pourquoi on fait des essais cliniques •  Avoir un aperçu des différentes étapes qui permeHent la mise sur le marche d’un nouveau médicament •  Comprendre le déroulement d’un essai clinique •  Discuter les principales ques1ons éthiques des essais cliniques •  Avoir un aperçu des disposi1fs visant a protéger les par1cipants dans des essais cliniques au Canada Exemples d’interven1ons évaluées dans un essai clinique •  •  •  •  •  •  •  •  •  Médicaments ou associa1on de médicaments Produits biologiques (an1corps , vaccin, cellules souches, vecteur TG…) Disposi1f médical (cœur ar1ficiel, prothèse de hanche , respirateur …) Traitement pallia1f Techniques chirurgicales Médecine alterna1ve (acupuncture , traitement ostéopathique …) Changement de style de vie Service a la personne (ex: visite a domicile par des infirmières) Ou1l diagnos1c Les interventions testées en essais cliniques sont de nature variée Evaluer l’effet : exemples de critères de jugement (« outcomes » ) •  •  •  •  •  •  •  •  •  •  •  Durée de survie, taux de survie, durée de survie sans maladie Taux de guérison Délai d’obten1on de la guérison Nombres de crises sur un intervalle de temps donne Signes d’examen physique : pression artérielle , poids , température… Symptômes : douleur, toux, crachats … Score composite Taille d’une tumeur en imagerie Test biologiques Score d’un ques1onnaire de qualité de vie Durée d’hospitalisa1on Dépend des objec(fs de l’essai , de la maladie, de la durée de l’étude Objec(f plutôt que subjec(f, unique, per(nent, clair, reproduc(ble , validé, éthique Toutes les études de recherche sur des êtres humains ne sont pas des essais cliniques : Etudes d’observa1on Etude de cohorte : prospective Exposé Non Exposé Etude Etat de santé Etude cas - témoin : rétrospective Exposé Non Exposé Cas Etude Exposé Témoins Non Exposé Enquête transversale Exposé +Malade Non Exposé +Malade Exposé +Sain Non Exposé + Sain Association statistique entre le risque d’apparition d’une maladie et l’exposition à un facteur de risque Etude Adapté de Pjepsen et al, Heart 2004,90,956-960 1 Les études d’observa1on ne permeHent pas en général de démontrer un lien de causalité… ….Mais sont très utiles pour identifier des voies de recherche, notamment des essais cliniques Pourquoi fait ­on un essai clinique? •  Pour vérifier l’efficacité d‘une interven1on : –  Traitement –  Préven1on –  Qualité de la vie –  Dépistage  Pour étudier les effets néga1fs d‘une interven1on :  Exemple : effets indésirables d’un médicament  Pour étudier la façon op1male de délivrer une interven1on  Exemple : dose , fréquence d’administra1on d’un médicament  Pour comparer deux interven1ons A quoi servent les essais cliniques? Autorisation de commercialisation Nouvelles indications ou doses ou voies d’administration Lignes Directrices Professionnelles de l’Association Médicale Canadienne Niveau de preuve le plus élevé Comparer des interventions Médecine basée sur les preuves (« Evidence Based Medicine ») : “ utilisation consciencieuse et judicieuse des meilleures données actuelles de la recherche clinique dans la prise en charge des patients “ Niveau de preuve le moins élevé Lau, D. C.W. et al. CMAJ 2007;176:SF1-SF14 Copyright ©2007 Canadian Medical Association or its licensors Méta ­analyse des résultats d’ essais cliniques Développement d’un nouveau médicament •  Données issues de plusieurs essais cliniques comparables (même stratégie et données quan1ta1ves comparables) •  Analyse sta1s1que de ces données •  Avantages : –  permet de réunir un nombre important de pa1ents et d'événements –  Conclusions plus solides que les essais cliniques seuls •  Limite : –  Variabilité entre les essais : qualité , ra1onnel , réalisa1on et analyse sta1s1que ETUDES PRE-CLINIQUES Autorisation DECOUVERTE 10,000 Molécule s 250 Molécules ESSAIS CLINIQUES Phase 1 REVUE SANTE CANADA Phase 3 Médicament Approuvé Pour Mise sur le Marché 5 Molécules Phase 2 5 ans 18 mois 6 ans 1-2 ans 2 Quelle est la dose maximale tolérée ? Groupe 1 : dose de départ déterminée par études de toxicité chez animal Surveillance Toxicité Pas de toxicité Groupe 2 : dose plus élevée Est-ce que la dose choisie en essai de phase 1 est suffisamment efficace pour passer aux essais comparatifs ? Group 1 : dose déterminée par phase 1 Réponse Réponse Inclure plus de Insuffisante Participants Arrêt Dosage dans le sang Toxicité Passer aux Essais de Phase 3 Phase 1 •  premier essais chez l’humain •  20 ­100 par1cipants •  Volontaires sains (souvent payes car hospitalises pour la durée des tests) •  parfois des malades (an1cancéreux , thérapie génique…) •  Toxicité, posologie , recherche de la dose maximale tolérée •  Dosages sanguins pour étudier vitesse d’appari1on dans le sang et d'élimina1on (pharmacociné1que) •  Risque de réac1on très importante •  En général aucun bénéfice thérapeu1que pour les par1cipants Phase 2 •  100  ­500 par1cipants •  Malades •  Souvent plusieurs centres inves1gateurs (étude mul1centrique) •  Poten1el pour être efficace ? •  Analyse de toxicité con1nue •  Dosages sanguins pour étudier vitesse d’appari1on dans le sang et d'élimina1on (pharmacociné1que) •  Il peut y avoir un certain bénéfice a ce stade pour les par1cipants (mais pas de garan1e) •  Beaucoup de produits sont arrêtes a ce stade (75 % des cas ?) Phase 3 Traitement B ou placebo Traitement A Collecte de Données Comparaison statistique •  Essais de phase 1 : an1corps monoclonal, le « superagoniste an1 ­ CD28 » TGN1412 •  Possible traitement pour : leucémies, polyarthrite rhumatoïde et sclérose en plaque •  Six volontaires sains admis en réanima1on par suite du déclenchement d’une « tempête de cytokines ». •  Avis des experts : divers indices auraient pu permeHre de prévoir ces effets indésirables. •  Nouvelle ligne directrice de l’EMEA pour les premiers essais chez l’homme pour des produits à haut risque : –  Per1nence des modèles animaux étudies en phase préclinique –  Méthode de calcul de la dose ini1ale –  Echelonnement dans le temps de l’inclusion des par1cipants. •  A la suite de ceHe affaire, la société TeGenero a ferme ses portes. Essai de phase 3 Quelques défini1ons : •  Randomisa1on: Procédure de 1rage au sort qui va affecter le par1cipant a un des groupes de traitement •  Placebo : médicament dépourvu de principe ac1f •  Double –aveugle : Le par1cipant , et les évaluateurs de l'efficacité clinique (médecin inves1gateur , infirmières de recherche etc.....…) , ne savent pas quel est le traitement reçu. •  Levée d’aveugle : procédure permeHant de dévoiler le traitement affecte par 1rage au sort soit en urgence pour traiter une urgence médicale soit a la fin de l’étude avant de procéder a l’analyse sta1s1que •  Essais ouvert (open ­label) : pas de procédure d’aveugle Études sur des médicaments déjà sur le marché Est-ce que le traitement A est meilleur que le traitement B ou que le placebo ? Tirage au sort “l'affaire “ TeGenero (2006) •  Essai randomisé contrôlé •  Essai compara1f (placebo ou autre traitement) •  Tirage au sort (randomisa1on) •  De préférence en double ­ aveugle •  1000 ­ 5000 par1cipants •  Par défini1on : mul1centrique •  Souvent plusieurs pays •  Efficacité et tolérance Médicament u1lisé dans les condi1ons approuvées par Santé Canada •  Par exemple pour acquérir plus de données supplémentaires sur les effets secondaires •  Laboratoires pharmaceu1ques •  Assimilées a des études d’observa1on Etudes de Phase 4 •  Pas d’autorisa1on préalable par Sante Canada Etudes sur des nouvelles indica1ons ou sur une popula1on différente (enfants ++++) •  Laboratoires pharmaceu1ques •  Chercheurs dans des structures publiques ( hôpitaux universités) •  Alloca1ons de recherche (ex. CIHR / ICRS ) Etudes de Phase 3 •  Autorisa1on nécessaire avant de commencer 3 Par1ciper a un essai clinique Information Consentement Contact initial Traitement Visite(s) d’évaluation Évaluation initiale/critères de sélection Tirage au sort Reçoit un numéro d’identification Transmission Contacts de données par téléphoniques palm pilot Fin de la participation a l’étude Pendant l’étude Déroulement d’ un essai clinique PREPARATION Promoteur Plan d'étude Protocole Budget Centres investigateurs (Subvention de recherche) ANALYSE Promoteur Base de données verrouillée Levée de l’aveugle Analyse statistique Rapport AUTORISATION DISSEMINATION Présentations Publication des résultats Contrat avec les sites investigateurs (Autorisation Santé Canada) REALISATION Centres investigateurs Autorisation comites d'éthique de la recherche (CER - HREB) des sites investigateurs • Recrutement des participants • Collecte de données • Transmission des données Promoteur • Monitorage • Vérification des données • Données de toxicité • (Analyse statistique intermédiaire) Promoteur •  •  •  •  •  •  •  •  •  Centre (ou site) inves1gateur : lieu de l'étude. Il peut s'agir d'un établissement hospitalier, d'un cabinet médical •  Inves1gateur : médecin surveillant la réalisa1on de l'étude. •  Par1cipant : personne par1cipant à l'essai qu'il reçoive ou non un traitement. •  Promoteur : personne physique ou morale prenant l'ini1a1ve de la réalisa1on d'une étude. •  Protocole : document rédigé avant le début de l'essai comportant un exposé des objec1fs, de la méthodologie, du plan d'expérience dont les critères de sélec1on, du traitement sta1s1que et des étapes de l'essai. •  Critères de sélec1on: définissent la popula1on qui peut par1ciper a l’essai (inclusion) et la popula1on qui ne peut pas par1ciper (exclusion car risque de toxicité ou n’a pas la maladie que l’on souhaite traiter). •  Monitorage : contrôle régulier, par des visites sur les sites inves1gateurs , de la qualité des données et du respect du protocole, des procédures, de la législa1on et des règles éthiques Problèmes éthiques • Soin et recherche • Consentement libre et éclairé • Personnes vulnérables • Paiement des volontaires • Conflit d'intérêt • Tests génétiques • Données personnelles • Activation de l'étude • Formation des sites • Médicament &Matériel Soins et recherche Recherche : Participants Investigateur Bénéfice: futures pa1ents Parfois : Placebo Randomisa1on Suivi et traitement conformément au protocole (procédures addi1onnelles) Déroulement d’un essai –Quelques défini1ons : Soins : Patients Médecin Bénéfice : individuel Traitement supposé ac1f Traitement choisi et adapté par le médecin Suivi choisi et adapté par le médecin (et en fonc1on de l’accès possible)  RISQUE DE CONFUSION DES ROLES  EQUIVALENCE : il doit exister un doute raisonnable sur l’efficacité comparée des interventions a l’étude Consentement libre et éclairé •  Procès de Nuremberg •  Expériences de Tuskedee (rapport Bellemont) Éclairé= Information Libre : • Recherche • Pas de coercion • Autres options • Pas d’influence • Procédures • Droit de se retirer sans • Risques associes conséquences pour la relation • Droit a se retirer avec le médecin • Protection des données confidentielles • Donner du temps de réflexion • Questions (++++) Document de consentement doit etre clair, simple et précis Procedure doit etre clairement etablie et suivie ! 4 Personnes vulnérables Autonomie Capacité a comprendre et a prendre des decisions Justice et Inclusion Ne pas exclure des populations qui Pourraient beneficier de la recherche Enfants Troubles psychiatriques Demences Coma Consentement par representant legal Et consentement du participant autant que possible Assentiment (enfants) Paiement des volontaires sains •  « Cobayes professionnels » •  Influence ? •  Protec1on : – Registres – Protocoles demandent un espacement minimum entre 2 études (critère de sélec1on) Conflit d'intérêt •  Affaire Jesse Gelsinger (1999) •  L’inves1gateur ou d’autres membres de l’équipe peuvent bénéficier a 1tre personnel de résultats (favorables) de l’étude –  Bénéfices financiers –  Carrière •  CI reels ,poten1els ou apparents doivent être iden1fies et déclares au CER Tests géné1ques •  Test géné1ques faits en complément des essais •  Donner l’op1on si possible de ne pas par1ciper a ceHe par1e de l’étude •  Donner des informa1ons sur : confiden1alité des données , stockage dans des banques, u1lisa1ons futures des échan1llons •  Droit de demander la destruc1on des échan1llons Information des participants Changement d’investigateur Données personnelles •  •  •  •  •  Droit protec1on des données personnelles Bases de données électroniques Accès strictement contrôlé (législa1on) Effet posi1f : protec1on de la vie privée Influence aussi qui a le droit de vous approcher pour par1ciper un essai clinique Protec1on des par1cipants Principes et textes de loi •  •  •  •  •  1.  2.  Déclara1on d’Helsinki de l’Associa1on Médicale Mondiale (Principes éthiques de la recherche conduite par des médecins) . Énoncé de poli1que des trois Conseils : Éthique de la Recherche avec des Êtres Humains (2e édi1on) (principes éthiques de la recherche avec des êtres humains , financée sur des fonds publiques) Bonnes Pra1ques Cliniques de la Conférence Interna1onale d’Harmonisa1on (ICH) Loi et Règlement sur les Aliments et Drogues : essais de médicaments et produits biologiques (essais de médicaments et de produits biologiques) Lois sur la protec1on des données personnelles : Ontario : PHIPA (Personal Health Informa1on Protec1on Act ) Fédéral : PIPEDA (Personal Informa1on Protec1on and Electronic Documents Act) 5 Mécanismes de protec1on des par1cipants •  Comites d’éthique de la recherche (Human Research Ethics Board) : –  Revue et autorisa1on de toutes les études avec des être humains –  Aspects éthiques •  Sante Canada : –  Autorisa1on des essais de médicaments, biologiques, disposi1fs medicaux et produits de sante naturels –  Inspec1on des sites inves1gateurs •  Promoteurs : –  Monitorage/Audit des sites inves1gateurs •  Equipes de recherche –  Educa1on con1nue des membres de l’équipe –  Procedures en place et suivies Conclusions •  Les essais cliniques testent des interven1ons suscep1bles d’avoir un effet sur la santé •  Les essais sont ini1es par les laboratoires pharmaceu1ques (promoteurs industriels) et aussi par des chercheurs du secteur publique (recherche ini1ée par des inves1gateurs). •  Quelque soit l’essai , la méthodologie pour la collec1on des données et l’analyse doit être rigoureuse •  Des protec1ons sont en place pour protéger les droits des par1cipants et s’assurer que la recherche est conduite de façon éthique et scien1fiquement valable. La recherche clinique est un élément fondamental pour un système de santé réac1f , adaptable et durable Pour en savoir plus …. •  Ar(cle du Washington Post (en anglais) : « AP IMPACT: Past medical tes(ng on humans revealed » hMp://www.washingtonpost.com/wpdyn/content/ar(cle/2011/02/27/ AR2011022700988.html •  Sante Canada : L’accès aux produits thérapeu(ques :le processus de réglementa(on au Canada hMp://www.hc ­sc.gc.ca/ahc ­asc/pubs/hp\ ­dgpsa/access ­ therapeu(c_acces ­therapeu(que ­fra.php •  2e édi(on de l'Énoncé de poli(que des trois Conseils : Éthique de la recherche avec des êtres humains hHp://www.ger.ethique.gc.ca/fra/policy ­poli1que/ini1a1ves/tcps2 ­eptc2/ Default/ •  Ins(tut de Recherche de l’Hôpital d’OMawa : hHp://www.irho.ca/home.asp •  Déclara(on d’Helsinki hHp://www.wma.net/fr/30publica1ons/10policies/b3/index.html 6 ...
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This note was uploaded on 10/08/2011 for the course HSS 2501 taught by Professor Frederiquetesson during the Winter '10 term at University of Ottawa.

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