Nous voulions cependant une prodrogue plus active que le Paclitaxel 85 mais

Nous voulions cependant une prodrogue plus active que

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Nous voulions cependant une prodrogue plus active que le Paclitaxel (85) , mais permettant en outre de s’affranchir du Crémophor EL. D’autre part, il restait également à résoudre le problème de la taille des nanoparticules. Nous avons donc envisagé de préparer une série de nouvelles prodrogues possédant le motif 1,4- cis -pentadiène, mais en incluant une liaison ester supplémentaire ( 137 , 138 , 139 ), un groupement gemdiméthyle ( 136 , 139 ), ou en homologuant la chaîne alkyle entre la fonction acide carboxylique et l’unité cis -pentadiène (135) . Enfin, un composé comportant deux doubles-liaison conjuguées au lieu de l’unité cis -pentadiène (140) , ainsi qu’un composé ne comportant qu’une seule double-liaison hormis la partie squalène (141) , seront synthétisés à titre comparatif (Figure 66) .
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- 116 - Figure 66 Synthèse de l’acide 135 Disposant de l’acide 107 , nous avons choisi de préparer 135 par simple homologation d’ Arndt-Eistert, 228 selon les conditions décrites par Seebach. 229 L’anhydride mixte 142 a été préparé en traitant l’acide 107 par le chloroformi ate d’éthyle en présence de triéthylamine dans le dichlorométhane, puis traité par le diazométhane à 0 °C pour former l’α -diazocétone 143, isolée après chromatographie avec un rendement de 50%. Celle-ci a ensuite été réarrangée en présence de trifluoroacétate d’argent dans un mélange THF/Méthanol pour fournir l’ester méthylique 144 . L’acide 135 a finalement été obtenu après saponification dans un mélange NaOH 1N/éthanol avec un rendement de 83 % sur les 2 étapes (Schéma 52) .
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- 117 - Schéma 52. Synthèse de l’acide 135 L’acide homologué 135 a également été synthétisé selon le même schéma que l’acide 107 mais en utilisant comme subst rat de départ l’acide hex -5-ènoïque (145) à la place de l’acide pent -4- ènoïque. Le 5-oxopentanoate de méthyle (146) a été préparé par estérification de l’acide 145 , puis ozonolyse de la double liaison terminale, avec un rendement de 89 %. Comme décrit précé demment, l’ylure du phosphonium dérivé du sel 110 a été couplé avec l’oxopentanoate de méthyle 146 pour donner l’oléfine cis 147 avec un rendement de 46 %. Après déprotection du groupement hydroxyle et formation du mésylate 148 , une r éaction de Finkelstein avec l’ iodure de sodium dans l’acétone a donné l’iodoester 149 . L’iodure de phosphonium 150 a finalement été obtenu par traitement de l’iodure 149 par la triphénylphosphine avec un rendement de 54 % en 4 étapes (Schéma 53) .
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- 118 - Schéma 53 L’ylure issu du sel de phosphonium 150 a ensuite été couplé avec l’aldéhyde trisnor- squalénique (59) pour former après saponification l’acide homologué 135 avec un rendement de 35 % et une stéréosélectivité de plus de 95 % en faveur du composé cis (Schéma 54) .
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