{[ promptMessage ]}

Bookmark it

{[ promptMessage ]}

NE102 Lecture Notes 3

Researchers could now generate anti a antibodies to

Info iconThis preview shows pages 30–34. Sign up to view the full content.

View Full Document Right Arrow Icon
Researchers could now generate anti- A  antibodies to study A . β β Researchers could infer the DNA sequence that would encode A  and use it to search β   for its gene – the Alzheimer’s gene? Identification of the gene encoding A : Amyloid Precursor Protein (APP) β Single-pass transmembrane protein Highly expressed in brain, predominantly in neurons Specifically in cell bodies, neurites, at synapses Present at plasma membrane & intracellular compartments Apparent roles in: Neuronal outgrowth Synaptic development, function, & maintenance A  sequence right by the lumen β
Background image of page 30

Info iconThis preview has intentionally blurred sections. Sign up to view the full version.

View Full Document Right Arrow Icon
Finding the Molecular Cause of Alzheimer Disease 18:04 A  is derived from cleavage of APP β Cell culture experiments defined two “pathways” of APP cleavage: Non-amyloidogenic Does not generate A β APP gets cleaved towards center of A  sequence β Secreted APP α APP C-terminal fragment   (C83) α Cleavage happens by  -secretase α AICD (APP intracellular domain) ϒ -secretase p3 AICD Amyloidogenic Generates A β APP gets cleaved at the N-terminal side of the A  sequence β Secreted APP β APP C-terminal fragment   (C99) β Cleavage happens by  -secretase (BACE1) β   ϒ -secretase A β AICD
Background image of page 31
Finding the Molecular Cause of Alzheimer Disease 18:04 - ϒ secretase 4-subunit protein complex Pen-2 Presenilin, Nicastrin, Aph-1 Presenilin = the catalytic subunit that cleaves APP-CTFs DAPT = drug that inhibits  ϒ -secretase Blocks A  production β Accumulates APP-CTFs IMPORTANT POINT: A  is continuously generated & cleared in healthy brain β In AD brain, A  aggregates  β A  aggregation occurs in a stepwise manner β Monomers aggregate into soluble dimers & trimmers Dimers & trimers form into heterogeneous oligomeric assemblies (A  oligomerization) β Form into protofibrils Protofibrils form into insoluble fibrils Numerous studies have demonstrated that soluble A  oligomers are toxic to neurons β   when treated in culture or injected into intact mouse/rat brains Ongoing amyloid hypothesis: Misregulation of A  metabolism – Toxic A  oligomerization – A  deposition – β β β   neurodegeneration
Background image of page 32

Info iconThis preview has intentionally blurred sections. Sign up to view the full version.

View Full Document Right Arrow Icon
Finding the Molecular cause of AD pt. 2 18:04 Tangles – Aggregates of the  microtubule-associated protein tau REMINDER: Microtubule-associated proteins (MAPs) bind microtubules & regulate their  assembly, disassembly and stability Tau aggregates to form NFTs in neurons of Alzheimer brain Immunohistochemistry on AD hippocampal sections with   -tau antibody α QUESTION: Why does tau aggregate into NFTs during AD? Tau in NFTs is abnormally phosphorylated (aka  hyperphosphorylated ) Serine & Threonine residues phosphorylated on Tau within NFTs Ongoing Tau hypothesis: Misregulation of tau kinases (or phosphatases) – Tau  hyperphosphorylation – Toxic NFTs – Neurodegeneration OBVIOUS QUESTION: What causes synapse loss & neurodegeneration in AD?
Background image of page 33
Image of page 34
This is the end of the preview. Sign up to access the rest of the document.

{[ snackBarMessage ]}