Sch\u00e9ma 75 Le squal\u00e9nol 159 a tout dabord \u00e9t\u00e9 pr\u00e9par\u00e9 \u00e0 partir de lald\u00e9hyde

Schéma 75 le squalénol 159 a tout dabord été

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Schéma 75 Le squalénol 159 a tout d’abord été préparé à partir de l’aldéhyde squalénique 59 , par réduction au borohydrure de sodium dans l’éthanol, avec un rendement de 88 %. La fonction alcool a été activée sous forme de mésylate et celui-ci déplacé par le sel de potassium du phtalimide avec un rendement de 85 %. Restait à libérer l’amine. Ceci a été effectué par hydrazinolyse dans le méthanol ce qui fournit la squalènamine 206 , avec un rendement de 86 %. Cette suite réactionnelle en 4 étapes a permis de préparer l’amine 206 avec un rendement de 64 % à partir de 59 (Schéma 76) .
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- 161 - Schéma 76 L’oxime 207 a été préparée à partir de l’aldéhyde 59, par traitement au chlorhydrate d’hydroxylamine, en présence d’acétate de sodium dans un mélange éthanol/eau, avec un rendement quantitatif. L’oxime est obtenue sous forme d’un mélange d’isomères 1:1 cis et trans. La réduction des oximes par l’hydrure double de lithium e t d’aluminium a été décrite dès 1950 par Burger et Bennet, 302 Smith et coll. 303 et Walter, 304 général ement au reflux de l’éther diéthylique ou du THF. Dans le cas présent, l’oxime squalénique 207 a été réduite par LiAlH 4 au reflux du THF pendant 4 heures, pour donner l’amine désirée 206 avec un rendement de 73 % (Schéma 77) . Schéma 77
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- 162 - Cette seconde voie de synthèse permet donc d’obtenir la squalénamine en moins d’étapes à partir de l’aldéhyde, avec cependant un rendement global quasiment identique à celui de la première voie de synthèse. II.3.3.2. Synthèse du Cisplatine bis-squalène 205 Une fois la synthèse de la squalénamine mise au point, nous nous sommes tournés vers la synthèse du Cisplatine bis-squalénisé 205 . Ce composé peut être obtenu par condensation du disuccinatocisplatine 189 et de deux molécules de squalénamine 206 dans de simples conditions de couplage peptidique. Le dihydroxocisplatine a été obtenu selon le protocole de Lippard, légèrement modifié par rapport à celui de Babaeva, 305 à partir du C isplatine, par traitement à l’eau oxygénée à 70 °C avec un rendement de 86 %. 306 Le disuccinatocisplatine 189 a été préparé selon le protocole décrit dans la littérature par Keppler et coll., en traitant le dihydroxocisplatine 188 par un excès d’a nhydride succinique dans le DMF à 70 °C avec un rendement de 84 %. 306 Le couplage crucial entre la trisnor-squalènamine 206 et le complexe 189 a été tenté en utilisant un agent de couplage peptidique, l’hexafluorophosphate de 2 -(7-aza-1 H -benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tétraéthyluronium (HATU) dans le DMF. Malheureusement, seulement 10 % du composé désiré 205 ont pu être isolés après chromatographie. La condensation de l’amine 206 avec le bisanhydride mixte formé par traitement au chloroformiate d’éthyle a permis d’améliorer le rendement jusqu’à 39 % (Schéma 78).
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- 163 - Schéma 78 Bien que ce rendement reste modeste, nous avons décidé d’évaluer les propriétés physico - chimiques et biologiques de cette prodrogue avant de tenter d’améliorer cette étape de couplage.
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  • Fall '19
  • dr. ahmed

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