Schéma 75 le squalénol 159 a tout dabord été

Schéma 75
Le squalénol 159 a tout d’abord été préparé à partir de l’aldéhyde squalénique 59 , par
réduction au borohydrure de sodium dans l’éthanol, avec un rendement de 88 %. La fonction alcool
a été activée sous forme de mésylate et celui-ci déplacé par le sel de potassium du phtalimide avec
un rendement de 85 %. Restait à libérer l’amine. Ceci a été effectué par hydrazinolyse dans le
méthanol ce qui fournit la squalènamine 206 , avec un rendement de 86 %. Cette suite réactionnelle
en 4 étapes a permis de préparer l’amine 206 avec un rendement de 64 % à partir de 59 (Schéma
76) .

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Schéma 76
L’oxime 207 a été préparée à partir de l’aldéhyde 59, par traitement au chlorhydrate
d’hydroxylamine, en présence d’acétate de sodium dans un mélange éthanol/eau, avec un
rendement quantitatif. L’oxime est obtenue sous forme d’un mélange d’isomères 1:1 cis et trans. La
réduction des oximes par l’hydrure double de lithium e t d’aluminium a été décrite dès 1950 par
Burger et Bennet,
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Smith et coll.
303
et Walter,
304
général ement au reflux de l’éther diéthylique ou
du THF. Dans le cas présent, l’oxime squalénique 207 a été réduite par LiAlH
4
au reflux du THF
pendant 4 heures, pour donner l’amine désirée 206 avec un rendement de 73 % (Schéma 77) .
Schéma 77

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Cette seconde voie de synthèse permet donc d’obtenir la squalénamine en moins d’étapes à
partir de l’aldéhyde, avec cependant un rendement global quasiment identique à celui de la première
voie de synthèse.
II.3.3.2. Synthèse du Cisplatine bis-squalène 205
Une fois la synthèse de la squalénamine mise au point, nous nous sommes tournés vers la
synthèse du Cisplatine bis-squalénisé 205 . Ce composé peut être obtenu par condensation du
disuccinatocisplatine 189 et de deux molécules de squalénamine 206 dans de simples conditions de
couplage peptidique.
Le dihydroxocisplatine a été obtenu selon le protocole de Lippard, légèrement modifié par
rapport à celui de Babaeva,
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à partir du C isplatine, par traitement à l’eau oxygénée à 70 °C avec
un rendement de 86 %.
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Le disuccinatocisplatine 189 a été préparé selon le protocole décrit dans
la littérature par Keppler et coll., en traitant le dihydroxocisplatine 188 par un excès d’a nhydride
succinique dans le DMF à 70 °C avec un rendement de 84 %.
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Le couplage crucial entre la trisnor-squalènamine 206 et le complexe 189 a été tenté en
utilisant un agent de couplage peptidique, l’hexafluorophosphate de 2 -(7-aza-1 H -benzotriazol-1-yl)-
1,1,3,3-tétraéthyluronium (HATU) dans le DMF. Malheureusement, seulement 10 % du composé
désiré 205 ont pu être isolés après chromatographie. La condensation de l’amine 206 avec le
bisanhydride mixte formé par traitement au chloroformiate d’éthyle a permis d’améliorer le
rendement jusqu’à 39 % (Schéma 78).

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Schéma 78
Bien que ce rendement reste modeste, nous avons décidé d’évaluer les propriétés physico -
chimiques et biologiques de cette prodrogue avant de tenter d’améliorer cette étape de couplage.