Toxicologia_Fundamental_Repetto_4ª_Edicion_booksmedicos.org.pdf

Se aplica la dosis inmediatamente inferior repi

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se aplica la dosis inmediatamente inferior, repi- tiendo el proceso si fuera necesario. De esta manera se identifica la dosis discriminante, es decir, la mayor de las establecidas que no provoca toxicidad clara. Con ella es posible clasificar al compuesto (Tabla 11.14). En 1996, la OCDE adoptó el procedimiento por clase de toxicidad or al aguda , que tampoco pre- tende calcular la DL 50 de forma precisa, sino deter- minar una gama de exposición en la que se espera letalidad que sirva para clasificar la sustancia. Se utilizan tres animales (rata) del mismo sexo por etapa, confirmando los resultados en el otro sexo en la siguiente, y empleando la dosis superior o inferior en la etapa posterior según los resultados obtenidos; según la mortalidad o la gravedad del estado de intoxicación de los animales, suelen requerirse de dos a cuatro etapas, principalmente con dosis de 25, 200 y 2.000 mg/kg, con una secuencia parecida al método de dosis fija, con igual periodo de observación. Supone una notable reducción del número de animales empleados, y se ha comprobado su fiabilidad mediante un estudio internacional de validación patrocinado por Ale- mania y la OCDE. Se intenta que la dosis de inicio produzca mortalidad en al menos un animal, pero si no hay datos previos se comienza por 200 mg/kg. Puede realizarse una prueba límite con 2.000 mg/kg en tres animales de cada sexo, que se complementaría con otra a dosis inferiores si se detectara mortalidad. El procedimiento arriba y abajo emplea un solo animal en cada etapa, generalmente una rata hembra, y aplica un factor de 3.2 hacia arri- ba o abajo a la dosis previa, según se produzca o no la muerte del animal (Bruce, 1985, GT 425). Se comienza con una dosis inferior a la DL 50 prevista o con 175 mg/kg si no hay información disponible sobre la toxicidad del compuesto. Tras 48 horas se administra al segundo animal una dosis calculada según se produjera la muer- te o no del primero, y así sucesivamente hasta que se presente una de estas posibilidades: 3 animales consecutivos sobrevivan en las dosis altas, ocurran 5 cambios de sentido en 6 anima- les o al menos 4 animales han seguido el primer cambio de sentido y el cociente de probabilidad sobrepasa un determinado valor. La OCDE pro- porciona gratuitamente un programa informáti- co para realizar los cálculos. En la mayoría de los casos se precisan sólo cuatro animales a par- tir del primer cambio de sentido. El ensayo lími- te se aplica cuando se supone una baja toxici- dad. Se efectúa aplicando una dosis de 2.000, o excepcionalmente 5.000 mg/kg a 1 animal. Si muere, se realiza el ensayo completo, pero si no fallece, se confirma la baja toxicidad usando secuencialmente 4 animales. VÍAS DE ABSORCIÓN Categoría Oral Cutánea Inhalatoria Rata Rata, conejo Rata, 4 horas DL 50 : mg/kg DL 50 : mg/kg CL 50 : mg/L/4h Muy tóxico 25 < 50 < 50 Tóxico 25-200 50-400 0,5-2 Nocivo 200-2.000 400-2.000 2-20 Riesgo subcrónico* 50/día 100/día < 0,5/6 h/día Sensibilización * Aparición de lesiones graves funcionales o morfológicas en tratamientos de 28-90 días. Igualmente para toxicidad crónica (2 años).
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