Compte tenu de ces résultats encourageants cette

prolongée de la Gemcitabine à partir des nanoparticules de Gemcitabine-squalène.
Compte-tenu de ces résultats encourageants, cette stratégie originale de vectorisation a été
étendue à d’autres analogues nucléosidiques antitumoraux et antiviraux utilisés en thérapeutique,
mais également à d’autres classes thérapeutiques comme les antimitotiques, les agents alkylants ou
les antifongiques.
I.5. Etat des travaux du Laboratoire
La méthodologie a été appliquée, en plus de la Gemcitabine, à différents nucléosides
synthétiques antiviraux, la Didéoxycytidine (ddC, 15 ) , la 3’ -Azidothymidine (AZT, 16 ) et la
Didanosine (ddI, 17 ), ainsi qu’à un autre nucléoside anticancéreux, la Cytarabine (Ara -C, 18 )
( Figure 28 ).
49,73
Ces composés ont été squalénisés en position N -4, lorsque le nucléoside est un
dérivé de la cytidine ( 14 et 15 ), ou en position 5’, lorsque celui -ci est un dérivé de la thymidine ( 16 )
ou de l’adénosine ( 17 ).
Figure 28. Analogues nucléosidiques synthétiques
Dans chaque cas des nanoparticules ont été obtenues par nanoprécipitation et évaporation de
solvant, avec des tailles moyennes allant de 130 à 280 nm de diamètre. Certains de ces
bioconjugués présentent des activités biologiques prometteuses, comme la Didéoxycytidine-
squalène (ddC-SQ, 19 ) et la Didanosine-squalène (ddI-SQ, 20 ) en tant que composés antirétroviraux
(Figure 29) .
49

- 37 -
Figure 29
La structure supramoléculaire des nanoparticules de ddC-SQ (19) a également été étudiée
par diffusion des rayons X aux petits angles. Ces expériences ont clairement mis en évidence
l’existence d’une structure cubique, contrairement aux nanoparticules de Gemcitabine-squalène qui
s’organisent en structure hexagonale inverse. La partie nucléosidique polaire a donc une influence
indéniable sur l’organisation des nanoparticules des bioconjugés.
80
La squalénisation ne se limite pas aux molécules très hydrophiles comme les analogues
nucléosidiques, puisque des molécules plus lipophiles comme la Penicilline G (21) et la
Pravastatine (22) ont été squalénisées. Dans chaque cas des nanoparticules stables ont été obtenues
par nanoprécipitation ( Figure 30 ).
81,82
Figure 30

- 38 -
Le Paclitaxel, pour sa part, est une molécule lipophile totalement insoluble dans l’eau, qui
est administrée dispersée dans un surfactant, le Crémophore EL. Une forme squalénisée a donc été
développée, permettant une adm inistration sous forme de nanoparticules, s’affranchissant du
Crémophore EL. Le Paclitaxel a été couplé au squalène sur la chaîne latérale en position 2’, pour
donner le bioconjugué 23 , capable de former des nanoparticules de taille moyenne d’environ 130
nm (Figure 31) . Cependant, ce composé s’est avéré moins actif in vitro et in vivo que le Paclitaxel
libre sur diverses lignées cancéreuses humaines ou murines.