En effet pour \u00eatre active celle ci doit \u00eatre m\u00e9tabolis\u00e9e par lappareil

En effet pour être active celle ci doit être

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. En effet, pour être active, celle- ci doit être métabolisée par l’appareil enzymatique de la cellule. Selon le type cellulaire, ces enzymes peuvent être plus ou moins exprimées, plus ou
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- 79 - moins actives. L’activité observée est donc généralement plus faible que dans le cas de la molécule parent. En revanche, les nanoparticules des dérivés monophosphorylés ( 31a et 31b ) affichent une CI 50 inférieure à celle de la Gemcitabine-squalène, avec des valeurs respectives de 6,1 et 6,7 n M . On peut également noter que ces CI 50 sont à peine supérieures à celle de la Gemcitabine, ce qui signifie que les dérivés monophosphorylés sont quasiment aussi actifs que la Gemcitabine sur cette lignée cellulaire, malgré leur nature de prodrogue (Tableau 2) . L’activité anticancéreuse du triéthylammonium de Gemcitabine-squalène MP (31a) a également été évaluée sur la lignée L1210 10K, une lignée cellulaire de leucémie murine, déficiente en dCK et donc résistante à la Gemcitabine (d’un facteur 6000). 149 En effet la sous-expression d’enzyme s permettant la monophosphorylation intracellulaire induit une faible activation de la Gemcitabine. Comme attendu, la Gemcitabine possède une activité bien moindre sur ces cellules (CI 50 de 19,4 μ M ). En revanche, les nanoparticules de Gemcitabine-squalène possèdent de manière étonnante une meilleure activité que la Gemcitabine libre avec une CI 50 de 9,8 μ M . Cela peut s’expliquer par le fait que les molécules de Gemcitabine-squalène pénètrent dans les cellules par un phénomène de diffusion passive à travers les membranes. Ainsi, ces membranes jouent le rôle de réservoir et libèrent les molécules de Gemcitabine-squalène progressivement dans le cytoplasme, à un taux inférieur au seuil de saturation des déoxycytidine kinases, sous-exprimées dans cette lignée cellulaire. Cette libération prolongée permet donc d’échapper en partie au phénomène de résistance au niveau de la première étape de phosphorylation. 75 Enfin, les nanoparticules du dérivé monophosphorylé 31a , avec une CI 50 de 3,7 μ M , présentent une activité supérieure à celle des nanoparticules de Gemcitabine-squalène (14) . Afin d’écarter la possibilité d’interférence du cation triéthylammonium sur l’a ctivité antica ncéreuse, la cytotoxicité d’une solution aqueuse de phosphate de triéthylammonium a été évaluée sur cette lignée cellulaire et n’a révélé aucune activité . Nous pouvons donc attribuer cette amélioration de l’activité au phosphate 31a lui-même. Si 31a est 6 fois plus actif que la Gemcitabine libre sur cette lignée, nous ne pouvons toutefois pas en conclure qu’il s’agisse d’une réversion de la résistance. En effet, il reste encore un facteur 1000 pour revenir à la CI 50 de la Gemcitabine sur la lignée L1210 wt (3,2 nM) (Tableau 2) . Il est fort possible que l’ amélioration de l’activité anticancéreuse de ces liposomes soit due au contournement de l’étape limitante de monophosphorylation dans les cellules, comme nous l’avions espéré.
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  • Fall '19
  • dr. ahmed

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