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O las únicamente hidrosolubles no atraviesan las

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parafina, etc.), o las únicamente hidrosolubles, no atraviesan las membranas por difusión pasiva. Los electrolitos débiles, que se ionizan en solu- ción acuosa pero no en gran proporción, cuando están en forma no-ionizada son más liposolubles y, por tanto, difusibles por las membranas biológi- cas; pero en estado ionizado son muy hidrosolu- bles y, por ello, no difusibles a través de los lípi- dos celulares. TRÁNSITO DE LOS XENOBIÓTICOS EN EL ORGANISMO. TOXICOCINÉTICA 65
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El grado de ionización de los electrolitos es función del pH del medio y de su propio pKa (igual al logaritmo negativo de la constante de disociación). La concentración relativa de las formas ioniza- das y no-ionizadas de una sustancia en disolución viene dada por las ecuaciones de Henderson-Has- selbach. Para un ácido débil: log = pKa – pH Para una base débil: log = pH - pKa Consecuentemente, un ácido débil que está poco ionizado en medio ácido, se difundirá a partir de un medio a pH ácido; por el contrario, una base débil, poco ionizada a pH alcalino, será más lipo- soluble cuando se encuentre en un medio a pH alto. Por las mismas razones, una sustancia ácida débil se concentrará en medios acuosos neutros y las sustancias básicas en los medios ligeramente ácidos. [no-ionizada] [ionizada] [no-ionizado] [ionizado] La diferencia de pH entre el del plasma (7,4) y el del jugo gástrico (1) o el del contenido intestinal (5-7-8) rige el paso de electrólitos débiles (ácidos o bases débiles) desde el estómago o intestino al plasma y viceversa (Fig. 3.5 y 3.6). En la práctica, la mucosa gastrointestinal es impermeable a las formas ionizadas de ácidos o bases débiles, pero no lo es a las formas no-ioniza- das, que atraviesan la mucosa con velocidad pro- porcional a su liposolubilidad, hasta alcanzar el 66 TOXICOLOGÍA FUNDAMENTAL Figura 3.6. Variaciones del pH a lo largo del tubo gastrointestinal. Píloro B C A Duodeno pH 5-6 Intestino grueso 7-8 Estómago pH 1 - 3,5 Yeyuno Íleon pH 8 Figura 3.5. Paso de un compartimiento a otro, según el pH.
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equilibrio. Entonces, la concentración de la sustan- cia no-ionizada será igual a ambos lados de la mucosa; pero la cantidad total de xenobiótico será mayor en el lado donde esté más ionizado. Si llamamos pKa al log negativo de la constante de disociación del ácido (pKa es el pH al que hay tanta sustancia ionizada como sin ionizar), pH = log + pKa log = pH – pKa = antilog (pH – pKa) Si a un lado (I) y otro (II) de una membrana, los pH son pH I y pH II , y R es la razón de las concen- traciones totales de fármaco a ambos lados: R = Como: [ácido I ] + [base I ] [ácido II ] + [base II ] [base] [ácido] [base] [ácido] [base] [ácido] log = pH – pKa y = 10 (pH – pKa) [base] = [ácido] 10 (pH – pKa) Sustituyendo en R : R= = = En el equilibrio, [ácido I ] = [ácido II ], luego R= 1 + 10 (pH I – pKa) 1 + 10 (pH II – pKa) [ácido I ] 10 (pH I – pKa) [ácido II ] 10 (pH II – PKa) [ácido I ] + [ácido I ] 10 (pH I – pKa) [ácido II ] + [ácido II ] 10 (pH II – pKa) [base] [ácido] [base] [ácido] TRÁNSITO DE LOS XENOBIÓTICOS EN EL ORGANISMO. TOXICOCINÉTICA 67 Figura 3.7. La absorción por vía
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